Les Gliomes diffus de la ligne médiane de l’enfant
Les tumeurs cérébrales pédiatriques représentent la principale cause de mortalité par cancer chez l’enfant. Les gliomes diffus de la ligne médiane représentent la forme la plus fréquente et la plus grave des gliomes malins de l’enfant et l’adolescent (entre 50 et 100 nouveaux cas sont attendus chaque année en France). La plupart des enfants atteints meurent presque tous dans les deux ans qui suivent le diagnostic.
Malheureusement, pour ces pathologies, la chirurgie est impossible et la radiothérapie demeure le traitement de référence mais dont l’effiacité reste limitée. Jusqu’à l’essai BIOMEDE, les tentatives pour améliorer le pronostic vital des patients à l’aide de chimiothérapies ou de thérapies ciblées se sont révélées infructueuses. Grâce au travail du Dr. Jacques Grill et de son équipe, co-financé par Imagine for Margo, notre connaissance des altérations moléculaires dans les gliomes a fortement progressé, notamment grâce à un profilage moléculaire complet des tumeurs d’une très grande majorité des patients inclus dans BIOMEDE. Les données ainsi obtenues ont permis de montrer l’existence de mutations pouvant être ciblées et enfin développer une médecine de précision efficace, pouvant être combinée à la radiothérapie.
A propos du projet
La classification de l’OMS a récemment regroupé ces gliomes, dont la forme pédiatrique la plus emblématique est le gliome infiltrant du tronc cérébral. Ce regroupement a été effectué grâce à l’identification d’une anomalie biologique commune (H3K27M), qui empêche la différentiation des cellules tumorales et les maintient alors dans un état de cellule souche, leur permettant de résister aux traitements et de se disséminer dans le système nerveux central.
A cette mutation H3K27M, peuvent s’associer d’autres anomalies qui vont modifier le comportement de la tumeur. Les chercheurs ont ainsi identifié un sous-groupe de ces gliomes diffus de la ligne médiane, qui active une voie de signalisation particulière (MAP-kinases ; via une mutation de BRAF ou de FGFR1). Ce sous-type de gliome diffus de la ligne médiane est moins agressif que les formes classiques et il existe même des patients survivants plus de cinq ans après le diagnostic (cf. Article sur Biomede). En comparant le profil d’expression génique de ces gliomes particuliers, l »équipe du Dr. David Castel a mis en évidence l’activation d’autres voies, comme mTOR ou de celle de la sénescence. Si la voie mTOR permet aux cellules de survivre à un stress thérapeutique, la voie de la sénescence permet aux cellules de résister au traitement en restant au repos, pour de nouveau proliférer plus tardivement.
L’équipe du Dr. Castel pense qu’il est important de comprendre comment cette deuxième ligne de mutation (BRAF ou FGFR1) interfère avec le processus oncogénique développé dans les cellules porteuses de l’altération initiale, H3K27M. Cette connaissance pourrait permettre de développer de nouveaux traitements ciblant ces différentes altérations, représentant jusqu’à 20% de ces gliomes.
Dans ce projet, les chercheurs tentent dans un premier temps de comprendre les facteurs génétiques et le microenvironnement de ces tumeurs. Puis, ils développent des modèles cellulaires et murins pour interroger la biologie de ces tumeurs particulières et leur réponse à des pistes thérapeutiques prometteuses (traitement contre la sénescence avec des inhibiteurs de BCL2, traitement contre la voie mTOR avec l’everolimus, traitement directement dirigé contre les mutations de BRAF ou de FGFR1). Ces résultats seront complétés par l’analyse de l’efficacité de l’ONC201 et 206, dont le 201 est actuellement testé dans l’essai BIOMEDE 2.
Les chercheurs impliqués dans ce projet espèrent que, grâce à cette double approche, il sera possible de faire des progrès significatifs dans la guérison de cette maladie.
Suivi de l’essai :
- Démarrage en 2024
Résumé du projet
- Promoteur : Gustave Roussy
- Investigateur principal : Dr David Castel
- Durée du programme : Juin 2024 – Juin 2026
- Pays concernés : France
- Financement Imagine for Margo : 89 000 €
Cet essai a été co-financé par le Rallye du Cœur de Paris 2024.
