L’ostéosarcome est la plus fréquente des tumeurs osseuses primitives affectant les enfants et les jeunes adultes (pic d’incidence entre 15 et 19 ans). Le traitement actuel de cette pathologie cancéreuse consiste en une ablation de la tumeur, associée à une polychimiothérapie. Malheureusement, une absence de réponse aux médicaments antitumoraux est souvent observée, ce qui favorise le développement de métastases et conduit au décès du patient. A l’exception de quelques mécanismes classiques, très peu de choses sont connues à propos de la chimiorésistance des ostéosarcomes.
Objectif de l’étude sur les ostéosarcomes
Afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients, l’équipe du Pr. Ory a choisi d’explorer la possible origine épigénétique des résistances thérapeutiques aux agents de chimiothérapie utilisés dans le traitement de l’ostéosarcome.
A propos du projet de recherche
L’équipe du Pr. Ory a préalablement démontré l’implication des protéines à bromodomaines (facteur épigénétique régulant l’expression de nombreux gènes) dans la survie des ostéosarcomes. Ces protéines sont en effet capables d’activer certains gènes pouvant jouer un rôle dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie. En effet, de récents travaux indiquent que ces protéines se fixent au niveau de régions régulatrices de l’ADN (appelées « Super-Enhancer »), qui activent à leur tour ces gènes responsables des rechutes.
Afin d’identifier les gènes impliqués dans le développement de chimiorésistances, l’équipe du Pr. Ory a étudié en détail, et à l’échelle cellulaire, l’activation de régions spécifiques de notre ADN (Super-Enhancers) entre des cellules d’ostéosarcome sensibles et d’autres résistantes à la doxorubicine, un traitement de chimiothérapie couramment utilisé pour ce cancer. L’approche « Single-Cell », qui permet d’étudier l’ensemble des gènes exprimés dans une cellule unique, a été indispensable pour évaluer le potentiel inné et acquis de la tumeur à la résistance à la doxorubicine. L’objectif final était d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans l’espoir de développer des protocoles adaptés améliorant le pronostic des patients.
Principaux résultats
- De nombreuses modifications génétiques (épigénétiques et transcriptomiques) ont été identifiées dans des cellules résistantes à la doxorubicine.
- Des régions « Super-Enhancer » ont été identifiées comme étant très actives dans des cellules d’ostéosarcome résistantes à la doxorubicine et permettent notamment l’expression de ABCB1 et ABCB4. ABCB1 est d’ailleurs fortement présente dans les cellules résistantes exposées à de hautes doses de chimiothérapie. Ces protéines sont localisées sur les membranes des cellules tumorales et ne permettent pas l’entrée dans la cellule d’un grand nombre d’agents de chimiothérapies, dont la doxorubicine. Ces protéines sont malheureusement fréquemment retrouvées dans les mécanismes mis en place par les cellules cancéreuses pour échapper aux traitements.
- La désactivation de ces régions « Super Enhancer », abolissant l’expression de ABCB1 et 4, rend de nouveau les cellules tumorales plus sensibles à la doxorubicine.
- Un article est en préparation et sera prochainement soumis dans un journal international.
Conclusion : L’équipe du Pr. Ory montre que le ciblage des régions génétiques Super-Enhancer constituent une piste très prometteuse pour restaurer l’efficacité de la chimiothérapie pour le traitement d’ostéosarcomes et possiblement d’autres cancers.
Résumé du projet
- Promoteur : Université de Nantes
- Investigateur principal : Pr. Benjamin Ory
- Durée du programme : 2020-2024
- Financement Imagine for Margo : 45 000€
Ce projet a été financé grâce aux dons récoltés lors du Rallye du Cœur, organisé à Nantes en 2021 et a été sélectionné par la SFCE dans le cadre de son appel à projets de 2020.
