Le 21 juin 2022, l’European Journal of Cancer a publié le manuscrit « Forum Accelerate sur la stratégie pédiatrique pour le développement de médicaments Inhibiteurs des voies de réaction aux dommages de l’ADN chez les enfants et les adolescents atteints de cancer« , co-écrit par notre présidente, Patricia BLANC. Ce Forum a été organisé en collaboration avec l’Agence européenne des médicaments et avec la participation de la Food and Drug Administration.
Dans cette publication, Patricia Blanc, Andrew DJ Pearson, Sara Federico, Susanne A Gatz, Michael Ortiz, Giovanni Lesa, Nicole Scobie, Ioannis Gounaris, Susan L Weiner, Brenda Weigel, TJ Unger, Elizabeth Stewart, Malcolm Smith, Emily K Slotkin, Gregory Reaman, Alberto Pappo, Karsten Nysom, Koen Norga, Joe McDonough, Lynley V Marshall, Donna Ludwinski, Franca Ligas, Dominik Karres, Marcel Kool, Thierry J Horner, Anton Henssen, Delphine Heenen, Douglas S Hawkins, Lia Gore w, Julia Glade Bender, Sara Galluzzo, Elizabeth Fox, Teresa de Rojas, Barry R Davies, Jayeta Chakrabarti, Juliet Carmichael, Diana Bradford, Ronald Bernardi, Sylvie Benchetrit, Korede Akindele, Gilles Vassal reviennent sur le fait que les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l’ADN ont un rôle thérapeutique potentiellement important dans les cancers pédiatriques, mais leur utilisation optimale, y compris la sélection des patients et la stratégie de combinaison, reste inconnue. En outre, il existe un déséquilibre entre le nombre de médicaments aux mécanismes d’action divers et le nombre limité de patients pédiatriques susceptibles d’être recrutés dans des essais de phase précoce, de sorte qu’il est essentiel d’établir des priorités et de définir une stratégie.
En effet, alors que les inhibiteurs de PARP ciblant les tumeurs déficientes en recombinaison homologue ont été utilisés principalement dans le traitement des cancers de l’adulte présentant des mutations BRCA1/2, les mutations BRCA1/2 sont peu fréquentes dans les tumeurs de l’enfant et, par conséquent, une hypothèse de réponse spécifique est nécessaire. Les combinaisons avec la radiothérapie ciblée, les inhibiteurs de l’ATR ou les conjugués anticorps-médicaments avec des ogives apparentées à des inhibiteurs de l’ADN topoisomérase I méritent d’être évaluées. Des essais supplémentaires en monothérapie d’inhibiteurs de PARP ayant le même mécanisme d’action ne sont pas recommandés. Les inhibiteurs spécifiques de PARP1 et les inhibiteurs de PARP ayant une très bonne pénétration dans le système nerveux central méritent également d’être évalués.
Les inhibiteurs d’ATR, d’ATM, d’ADN-PK, de CHK1, de WEE1, d’ADN polymérase thêta et de PKMYT1 sont au début de leur développement pédiatrique. Il devrait y avoir une stratégie globale coordonnée pour leur développement. Par conséquent, un consensus académique/industriel sur les biomarqueurs pertinents sera établi et une réunion ciblée sur les inhibiteurs de l’ATR (comme preuve de principe) sera organisée. Les inhibiteurs de CHK1 ont démontré leur activité dans les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes et ont un rôle potentiel dans le traitement d’autres tumeurs malignes pédiatriques, telles que le neuroblastome et le sarcome d’Ewing. L’accès aux inhibiteurs de CHK1 pour les essais cliniques pédiatriques est une priorité absolue.
Les trois éléments clés de l’évaluation de ces inhibiteurs chez les enfants sont les suivants pour les auteurs :
- Une conception innovante de l’essai (conception fondée sur une hypothèse claire avec l’intention d’étudier plus avant les répondeurs et les non-répondeurs à l’aide d’analyses moléculaires rétrospectives détaillées pour générer une hypothèse révisée ou nouvelle) ;
- La sélection de biomarqueurs ;
- Une thérapie combinée rationnelle, qui est limitée par une toxicité chevauchante.
Pour que les enfants atteints de cancer bénéficient au maximum de ces traitements, les chercheurs doivent travailler en collaboration pour tirer les leçons du passé et les appliquer aux études futures. Les plans doivent être basés sur la biologie pertinente, en mettant l’accent sur la recherche simultanée et parallèle dans les environnements précliniques et cliniques, et sur une stratégie globale intégrée et collaborative.
Ensemble continuons de nous mobiliser pour eux afin qu’un jour, nous puissions vivre dans un monde avec des enfants sans cancer.
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