Les sarcomes de l’enfant
Le sarcome d’Ewing est la deuxième tumeur osseuse maligne la plus fréquente après l’ostéosarcome chez les adolescents et les jeunes adultes. Le sarcome d’Ewing touche environ 80 à 100 nouveaux patients par an en France. La majorité des cas (70%) surviennent chez des jeunes âgés de 5 à 25 ans. Cependant, ces tumeurs peuvent être diagnostiquées avant 5 ans et après 30 ans.
La majorité des sarcomes d’Ewing se développent dans l’os, mais 15% peuvent se développer indépendamment d’un os.
A propos du projet de recherche sur les sarcomes
Le sarcome d’Ewing et les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes sont deux tumeurs rares mais agressives touchant principalement les enfants et jeunes adultes. Le traitement actuel de ces tumeurs repose sur la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. Les rechutes sont malheureusement quasi-systématiques lorsque la chirurgie n’a pu enlever la totalité de la tumeur, et peu de progrès thérapeutiques ont pu être accomplis ces dernières années pour ces deux maladies.
L’événement à l’origine de ces deux sarcomes est par contre bien connu et a été largement étudié : il s’agit de la mise bout-à-bout anormale de deux chromosomes, qui aboutit à la formation d’une protéine anormale (EWS-FLI1 pour le sarcome d’Ewing et EWS-WT1 pour les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes). Le développement de la maladie est entièrement dépendant de cette protéine anormale : lorsque l’on empêche les cellules cancéreuses de produire la protéine, par des manipulations génétiques, celles-ci meurent ou arrêtent de proliférer.
Ce projet a pour objectif d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour le sarcome d’Ewing et les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes, en recherchant des médicaments pouvant soit empêcher la production de la protéine anormale, soit favoriser sa dégradation au sein de la cellule. Pour cela ; l’équipe a procédé selon les étapes suivantes :
- Créer une protéine « marquée », c’est-à-dire fluorescente et dont on peut ainsi mesurer la quantité grâce à la mesure de l’intensité de sa fluorescence.
- Evaluer, parmi plus de 1500 médicaments, quels sont ceux qui permettent de faire diminuer la fluorescence des cellules : nous allons ainsi identifier les médicaments capables soit d’empêcher la production de la protéine anormale, ou ceux favorisant sa dégradation par la cellule.
- Etudier le mécanisme par lequel le médicament agit sur la protéine anormale, et évaluer si ce médicament est capable de faire mourir les cellules cancéreuses ou les empêcher de proliférer.
En parallèle de ce projet mené au laboratoire, des outils supplémentaires, appelés « modèles », ont été générés pour étudier ces sarcomes rares. Nous allons pour cela utiliser des biopsies prélevées chez des patients suivis à l’Institut Curie ou à Gustave Roussy. Ces biopsies seront soit implantées chez des souris, soit mises en culture au laboratoire. Ceci permettra de développer de nouvelles lignées cellulaires ou de nouveaux modèles de tumeurs chez la souris qui pourront être, à l’avenir, utilisés pour tester des médicaments. La création de tels modèles est très importante et indispensable à toute recherche future, car il n’en existe actuellement, au niveau mondial, que très peu pour le sarcome d’Ewing, et uniquement deux pour les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes.
La collaboration directe entre les équipes de recherche impliquées dans ce projet et les équipes cliniques de chacune des institutions impliquées (Institut Curie, Gustave Roussy), ainsi que la formation médicale des deux porteurs du projets, favorisera significativement ce transfert à la clinique.
Suivi du projet :
Caractétisation et ciblage de la protéine de fusion EWSWT1 (Dr. Sophie Postel-Vinay)
- Création d’un modèle cellulaire de sarcome où un gène de fluorescence (GFP) a été intégré dans le gène de fusion EWSWT1
- Etude de potentiels médicaments (épigénétiques ou de voies de communication) pour faire chuter la production en protéines de fusion.
- Test de bortezomib et de oporozomib (2 inhibiteurs de la voie du protéasome) : pas d’effet
- Test d’inhibiteurs PARP (inhibiteurs de la voie Wnt) : pas d’effet direct
- Mise en place d’un criblage de médicaments à haut débit. Parmi toutes les molécules testées, 79 présentent un signal d’efficacité, notamment les inhibiteurs PARP et ATR.
- Les mécanismes d’action et les interactions de ces inhibiteurs avec la protéine de fusion ont été étudiés.
- Modèle de xénogreffe chez des souris NUDE (sans système immunitaire) et test d’efficacité du talazoparib
Caractérisaton et ciblage EWSR1-FLI1 (Dr. Olivier Delattre)
- Grâce au criblage à haut débit précédemment utilisé, les inhibiteurs des HDAC et plus particulièrement le Quisinostat, le Pracinostat (pan-HDCAi) et la Romidepsine (inhibiteur spécifique des HDAC1 et 2) induisent une diminution de la protéine EWSR1-FLI1.
- Création d’un modèle cellulaire notamment via le système CRISPR-Cas 9 pour cibler la protéine de fusion et étudier son rôle.
- Publication : Upregulation of the Mevalonate Pathway through EWSR1-FLI1/EGR2 Regulatory Axis Confers Ewing Cells Exquisite Sensitivity to Statins – PubMed (nih.gov)
- Presentation du projet au colloque AACR 2022
Résumé du projet :
- Promoteur : Gustave Roussy & Institut Curie
- Investigateur principal : Drs Sophie Postel-Vinay et Olivier Delattre
- Durée du programme : Juillet 2020 – Mai 2023
- Traitements testés : 85
- Pays concernés : France
- Financement Imagine for Margo : 90 000 €. Ce projet a été sélectionné par la SFCE dans le cadre de son appel à projets de 2019.
