Essai NIVO ALCL

Les lymphomes non-hodgkiniens de l’enfant

Le lymphome non hodgkinien (LNH) de l’enfant est un cancer qui prend naissance dans les lymphocytes et se distingue en plusieurs catégories. Le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est plus courant chez les jeunes enfants et prend généralement naissance dans des lymphocytes T. Les 2 principales formes sont le LAGC systémique (répandu dans le corps) et le LAGC cutané primitif (seulement dans la peau). Le LAGC systémique peut apparaître dans les ganglions lymphatiques du cou ou d’autres parties du corps. Il peut aussi prendre naissance hors des ganglions lymphatiques, entre autres dans la peau, les poumons, les os, l’appareil digestif ou d’autres organes. Lorsqu’il se forme à l’extérieur des ganglions lymphatiques, on dit qu’il est extra-ganglionnaire.

Au moment du diagnostic, il arrive souvent que le LAGC systémique s’est déjà propagé à d’autres parties du corps et engendre de multiples symptômes. Le traitement principal du LAGC infantile récemment diagnostiqué est la chimiothérapie et le taux de survie de 5 ans sans événement est d’environ 70 %. 25% des enfants rechutent après les traitements de première ligne et doivent donc subir des traitements parfois très toxiques notamment en cas d’allogreffe, et qui ne sont pas toujours efficaces.

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A propos du projet

 NIVO-ALCL est essai d’immunothérapie de phase 2 évaluant l’efficacité du Nivolumab chez des enfants et des patients adultes ayant un LAGC positif pour ALK, en rechute ou réfractaire :

• ALK (Anaplasic Lymphoma Kinase) est une altération génétique qui engendre une surproduction d’une protéine appelée ALK1 et fait perdre à la cellule sa capacité à contrôler sa prolifération.
• Le Nivolumab est un anticorps qui neutralise le récepteur PD-1, présent à la surface des lymphocytes T du patient. Lorsque le lymphocyte T reconnait une cellule tumorale dans le but de la détruire, son récepteur PD-1 peut être reconnu par PD-L1 ou 2, des protéines présentes à la surface des cellules tumorales. Cette interaction va diminuer la capacité des cellules T à détruire la cellule tumorale. Ainsi, le blocage de ce récepteur par le Nivolumab potentialise donc la capacité des lymphocytes T du patient à détruire la tumeur.

L’objectif de ce programme est d’évaluer l’efficacité du Nivolumab pour les patients ayant un LAGC en rechute afin de leur éviter une allogreffe de moelle osseuse. Cet essai s’est déroulé en impliquant deux cohortes :

• Cohorte 1 : le LAGC progresse malgré le traitement donné à la rechute. Les patients ont reçu alors du Nivolumab toutes les 2 semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse complète (disparition des tumeurs), puis toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété sur une période de 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement (recrutement théorique : 12 patients).
• Cohorte 2 : la maladie est contrôlée après au moins 2 mois de traitement. Les patients ont alors reçu du Nivolumab toutes les 2 semaines pendant 7 semaines, puis toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété sur une période de 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement (recrutement théorique : 24 patients).

Pour ces deux cohortes, les patients ont reçu un traitement comprenant une chimiothérapie associée à un inhibiteur de ALK1 avec ou sans Brentuximab Vedotin. Ce médicament est un anticorps associé à un principe actif, la monométhylauristatine E (MME). En se fixant sur sa cible (récepteur CD30, exprimé à la surface des cellules de LAGC), l’anticorps est internalisé dans les cellules cancéreuses et libère le MME qui va désorganiser leur cytosquelette. Celui-ci est essentiel pour maintenir l’intégrité de chaque cellule et sa désorganisation provoque un arrêt de la prolifération cellulaire et leur mort par apoptose.

Les patients ont été revus par les médecins 8, 16 et 24 semaines après leur entrée dans l’étude pour une évaluation radiologique, puis toutes les 12 à 16 semaines jusqu’à la fin du traitement prévu par l’étude. Enfin, les taux d’anticorps anti-ALK ont été mesurés à 8, 24 et 52 semaines et sont un signe montrant l’efficacité du Nivolumab à stimuler le système immunitaire du patient contre la tumeur. Les patients seront suivis pendant 3 ans après la fin du traitement à l’étude.

Suivi de l’essai NIVO-ALCL :

• L’essai a été amendé car des cas de progression précoce de la maladie ont été observés au sein de la cohorte 2. Afin de garantir la sécurité et la santé des patients, il a été décidé qu’un comité d’experts indépendants contrôle l’essai à intervalle régulier dans la cohorte 2 (après 4, puis 8 et 16 patients).
• 11 patients ont été recrutés dans la cohorte 1 et 12 dans la cohorte 2

Une activité anti-tumorale a été observée chez les patients (plusieurs sont en rémission complète), ce qui leur empêche de subir une allogreffe de moelle osseuse qui se révèle être très toxique.

Promoteur : Gustave Roussy
Investigateur principal : Dr Laurence Brugières
Durée du programme : septembre 2018 – décembre 2027
Nombre de patients : 23
Pays concernés : France (11 centres), -Danemark, Pays Bas
Financement Imagine for Margo : 616 549€
En partenariat avec ITCC*

*ITCC – Innovative Therapies for Children with Cancer – consortium européen de 54 départements d’oncologie et hématologie pédiatriques et 22 laboratoires de recherche en Europe et Israël.