NOUVELLE STRATÉGIE DE TRAITEMENT DU MÉDULLOBLASTOME ASSOCIANT UN NOUVEAU MÉDICAMENT ET UN TRAITEMENT CELLULAIRE APPELÉ CELLULE CAR-T
Cet essai sur les médulloblastomes a été cofinancé par la course Enfants sans Cancer 2021 et a été sélectionné dans le cadre de notre appel à projets européens Fight Kids Cancer.
A propos des Médulloblastomes de l’enfant
Le médulloblastome est la plus fréquente des tumeurs embryonnaires du système nerveux central. Cette pathologie se développe dans le cervelet, qui est important dans le contrôle moteur ou l’équilibre et est également impliqué dans certaines fonctions cognitives comme l’attention ou l’apprentissage spatial.
Le médulloblastome est une tumeur maligne qui a l’aspect d’un tissu embryonnaire et est invasive. Des métastases peuvent être retrouvées dans la totalité du système nerveux central. Les cellules tumorales migrent par le liquide céphalo-rachidien. Au moment du diagnostic, près de la moitié des enfants présentent des métastases qui sont rarement symptomatiques. La majorité de ces tumeurs surviennent avant l’âge de 10 ans (40% avant 5 ans et 75% avant 10 ans) mais peuvent également affectées des adolescent.e.s et de jeunes adultes.
Le traitement qui est donné est décidé selon le groupe de risque, déterminé en fonction de la qualité de chirurgie, de la présence de métastases et de facteurs biologiques intrinsèques à la tumeur. Concernant les patients de haut-risque, le pronostic s’est nettement amélioré avec des stratégies thérapeutiques comportant plusieurs cures de chimiothérapie à haute-dose et une irradiation craniospinale. Cependant, la marge de progression des thérapies reste encore importante, notamment par l’essor de l’immunothérapie.
A propos de Carbemed
Parmi les différents sous-types de médulloblastomes, ceux du groupe 3 présentent le pronostic le plus sombre. Ces tumeurs sont caractérisées par des amplifications de l’oncogène MYC, connu pour provoquer une inhibition des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Ces freins immunitaires s’activent par différentes voies, notamment le TGF-β. C’est une cytokine bien connue de notre immunité qui joue un rôle crucial dans la progression de la tumeur en régulant la croissance cellulaire et la vascularisation tumorale, ainsi que dans l’inhibition des cellules immunitaires présentes au sein de la tumeur.
Le médulloblastome est généralement décrit comme une tumeur immunologiquement « froide », avec une faible charge mutationnelle (donc peu antigènique et donc à même de déclencher une réponse immunitaire) et de faibles infiltrats de cellules immunitaires. Cependant, la thérapie par cellules T-CAR représente une stratégie potentiellement intéressante pour le médulloblastome.
L’équipe de recherche en charge du projet CARBEMED a identifié B7H3 comme un candidat antigénique cible prometteur dans les tumeurs cérébrales pédiatriques, en raison de son absence dans les tissus normaux et de son expression dans ces tumeurs, y compris dans les médulloblastomes de groupe 3. Bien que la thérapie par cellules T-CAR ait montré des résultats prometteurs dans le contexte des hémopathies malignes, le traitement des tumeurs solides a jusqu’à présent montré une efficacité plus limitée, en partie à cause de la présence d’un microenvironnement tumoral hautement immunosuppresseur. Ainsi, dans le cadre de CARBEMED, les chercheurs étudieront l’hypothèse qu’une approche combinatoire avec des cellules CARs anti-B7H3 et des inhibiteurs de TGF-β aurait des effets synergiques pour soutenir la régression de médulloblastome. De plus les cellules T-CAR seront modifiées de telle façon à ce qu’elle soit insensible à l’action inhibitrice du TGF-β.
Avancement du projet : les nouvelles cellules T-CAR anti-B7H3 ont été générées et testées in vitro et in vivo. Elles sont effectivement insensibles à court-terme à l’action du TGF-β. Ces cellules ont montré une très belle efficacité à éliminer, in vivo, des cellules tumorales présentes au niveau du cervelet. Enfin, des tests de combinaison avec des inhibiteurs du TGF-beta sont en cours et des optimisations ont été nécessaires pour amplifier d’autant plus leur action inhibitrice.
A propos de Carbemed :
- Investigateur coordinateur : Pr. John Anderson
- Durée du programme : septembre 2022-janvier 2025
- Financement Fight Kids Cancer : 500 000 €, dont financement Imagine for Margo : 300 302 €
- Investigateur principal : John Anderson
