Les neuroblastomes de l’enfant
Un neuroblastome est une tumeur maligne extra-cérébrale qui se développe à partir de cellules nerveuses primitives, appelées neuroblastes, qui forment normalement les cellules nerveuses de l’organisme. Ce type de tumeur solide est l’un des plus fréquents chez les enfants. Ce cancer se forme à partir du système nerveux sympathique (qui prépare le corps à une activité intense) de l’abdomen et parfois dans les glandes surrénales, situées juste au-dessus des reins, ou le long de la colonne vertébrale. Ce cancer peut, plus rarement, se développer aussi dans les ganglions nerveux situés dans le cou, le thorax ou le pelvis.
Cette maladie représente 10% des tumeurs solides de l’enfant de moins de 15 ans et touche principalement les jeunes enfants puisqu’elle est généralement diagnostiquée avant l’âge de cinq ans (90% des cas). Plus de la moitié des enfants présentent une maladie qui est métastatique au moment du diagnostic. Les causes exactes du neuroblastome sont méconnues, mais il semblerait que des facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle dans son apparition.
A propos du projet sur le neuroblastome
Le neuroblastome de haut risque (NB-HR) est un cancer de l’enfant au pronostic très sombre malgré que les progrès scientifiques de ces dernières années aient permis de mieux connaître cette maladie. Afin de développer de nouveaux médicaments ciblant les anomalies génétiques portées par la tumeur, l’étude des altérations des gènes responsables du NB-HR s’impose comme un sujet de recherche nécessaire. L’expérience acquise avec l’utilisation de thérapies ciblées pour d’autres maladies a montré qu’une première phase de réponse tumorale est généralement suivie d’une phase de progression de la maladie et de résistance au traitement. Ceci peut être dû à la persistance d’un nombre réduit de cellules (ou « clone ») résistantes au traitement présentes dès le début de la maladie ou que de nouveaux « clones » résistants émergent pendant le traitement.
Il est connu depuis longtemps qu’il existe une hétérogénéité tumorale dans le NB-HR, c’est-à-dire, qu’il est composé de plusieurs types de cellules différentes. Plus récemment, les techniques de séquençage de gènes dites « NGS » (next-generation sequencing) ont permis de confirmer cette observation. Le NB-HR est une maladie hétérogène, composée par différents clones cellulaires, caractérisés par des anomalies génétiques propres et distinctes des clones voisins. L’analyse de cette hétérogénéité clonale au sein de chaque tumeur permettrait de déterminer les clones qui seraient susceptibles de déterminer le comportement de la tumeur, que ce soit par leur rôle dans l’initiation de la tumeur, l’extension métastatique, la résistance au traitement ou les rechutes.
Le but de cette étude est donc d’étudier l’évolution clonale du NB-HR sous thérapie ciblée, c’est-à-dire, comment les différents clones se comportent sous l’effet de médicaments ciblant leurs anomalies génétiques spécifiques, comparés à la chimiothérapie conventionnelle. Pour cela, nous nous servirons de modèles de souris portant une tumeur (PDX, patient-derived xenograft), qui seront traités avec des médicaments ciblés et l’analyse de l’évolution clonale sera mesurée grâce à une analyse de l’ADN tumoral circulant (ctDNA). Le ctDNA est composé de petits fragments d’ADN, qui sont libérés par les cellules tumorales dans le sang. Il est possible d’isoler le ctDNA dans le sang et d’identifier les différents clones cellulaires grâce aux récentes techniques de séquençage. En profitant de l’expertise du Dr. Schleiermacher et de son équipe dans l’analyse du ctDNA, ils souhaitent étudier l’hétérogénéité tumorale et l’évolution clonale du NB-HR sous traitement ciblé, l’objectif ultime de cette étude étant de comprendre quels sont les potentiels mécanismes de résistance et d’échappement thérapeutique survenant au cours et après le traitement.
Suivi du projet :
- Démarrage en 2019
- 55 Médicaments criblés & 6 modèles de NB utilisés
- Altérations retrouvées : MycN, ALK, P53, ATRX, NF1, CD4, HRAS et ARID1A
- Les plus fortes régressions de tumeurs ont été observées avec le lorlatinib seul ou en combinaison avec la doxorubicine.
- L’équipe de recherche a tenté d’identifier les CNV (différentes versions d’un gène) entre les différentes tumeurs et suite aux différents traitements. 75% d’entre eux sont restés stables.
- Dans certains cas, les traitements engendraient des modifications génétiques permettant aux cellules tumorales de résister aux traitements ou d’accroître leur capacité à proliférer.
- Ce travail de recherche translationnelle n’a pas permis d’identifier des modifications communes permettant d’être ciblées efficacement
- Présentation du projet au congrès ANR 2023 et une publication dans un grand journal est en cours
Résumé du projet
- Promoteur : Institut Curie
- Investigateur principal : Dr Gudrun Schleiermacher
- Durée du programme : Mai 2019 – Février 2024
- Pays concernés : France
- Financement Imagine for Margo : 120 000 €
