Fight Kids Cancer : six programmes de recherche contre le cancer des enfants sélectionnés

Suite à l’appel à projets inédit Fight Kids Cancer que nous avons lancé en janvier 2020 avec la Fondation belge KickCancer et la Fondation luxembourgeoise Kriibskrank Kanner, vingt-trois projets de recherche contre le cancer des enfants ont été soumis par différents chercheurs européens entre mi-janvier et fin avril 2020 et ont été évalués par les experts internationaux du comité scientifique de Fight Kids Cancer.

Le comité scientifique de Fight Kids Cancer : quatre experts internationaux indépendants

 

En partenariat avec :

 

Six projets, particulièrement innovants et prometteurs, ont été retenus ; ils portent sur les tumeurs cérébrales, les leucémies aiguës myéloblastiques, les ostéosarcomes, les neuroblastomes et les sarcomes rhabdoïdes, des cancers pédiatriques pédiatriques particulièrement agressifs et dont le taux de rechute est souvent élevé.

Promus par des centres de recherche français, belge, autrichien et espagnol, ces programmes de recherche contre le cancer des enfants ont comme objectif de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux traitements existants et de trouver des approches thérapeutiques nouvelles pour les rendre plus efficaces.

  • Essai clinique AsiDNA sur les gliomes de haut grade 

A Phase Ib/II study of AsiDNA™ in association with re-irradiation in paediatric high-grade glioma

Les gliomes de haut grade (GHG) comptent parmi les tumeurs malignes les plus courantes du système nerveux central chez l’enfant et l’adolescent et ont un profil moléculaire différent de celui des adultes.

Le traitement de première intention du GHG consiste généralement en une intervention chirurgicale lorsque cela est possible et en une radiothérapie dans tous les cas. La chimiothérapie ou d’autres médicaments peuvent être ajoutés pendant et/ou après la radiothérapie selon le sous-type de GHG, souvent dans le cadre d’essais cliniques. Même après la radiothérapie et/ou la chirurgie, le taux de récidive est extrêmement élevé chez tous les patients pédiatriques et adolescents atteints d’un GHG, atteignant près de 100% dans certains sous-groupes. La ré-irradiation est un traitement souvent utilisé dans ces circonstances et peut être efficace pour soulager les symptômes et allonger la durée de vie mais n’est malheureusement pas curative.

« AsiDNA children » est une étude multicentrique en deux volets visant à évaluer un nouveau médicament appelé AsiDNA* en association avec la radiothérapie pour des enfants et adolescents avec GHG récidivant après un traitement ayant déjà compris de la radiothérapie..

L’AsiDNA est un nouveau type de médicament qui pourrait être efficace pour traiter le GHG car son mécanisme d’action augmente la vulnérabilité des cellules tumorales à la radiothérapie sans augmenter la toxicité dans les tissus sains.

Des études précliniques antérieures ont montré que l’AsiDNA peut augmenter l’efficacité de la radiothérapie dans une variété de modèles de tumeurs, y compris des tumeurs cérébrales chez les adultes et les enfants. Des études ont également montré que l’AsiDNA est généralement bien toléré.

L’administration locale d’AsiDNA en association avec la radiothérapie a été testée dans une étude de Phase 1 chez des patients atteints de cancer de la peau appelé mélanome. L’association n’a montré aucune toxicité et 30% des patients ont eu une réponse complète, qui a persisté pendant au moins 1 an.

L’administration intraveineuse d’AsiDNA en association avec une chimiothérapie combinée telle que carboplatine ± paclitaxel est actuellement à l’étude chez des adultes atteints de tumeurs solides avancées.

L’hypothèse de l’étude «AsiDNA Children» est que, chez les enfants et adolescents atteints de GHG récidivant préalablement irradié, AsiDNA associé à un nouveau traitement par radiothérapie prolongera la survie et améliorera la qualité de vie des patients.

Investigateur principal : Francois Doz, professeur de Pédiatrie à l’Université de Paris ; Directeur Adjoint de la recherche clinique, de l’innovation et de la formation au centre de cancérologie SIREDO (Soins, Innovation et REcherche en Oncologie pédiatrique, adolescents et jeunes adultes) à l’Institut Curie (France)

Pays concernés : France, Allemagne, Italie, Espagne, Pays-Bas, UK

*AsiDNA™ est un fragment d’ADN double brin (oligonucléotide) qui agit comme un leurre, imitant une cassure double brin d’ADN dans la cellule tumorale et inhibe ainsi les mécanismes de réparation de l’ADN après irradiation

 

  • Programme POBCORN sur les tumeurs cérébrales

Dissecting thePathOgenic mechanisms in central nervous system high-grade neuroepithelial tumors with BCOR-alteratioN (CNS HGNET-BCOR)

La tumeur neuroépithéliale de haut grade du système nerveux central avec altération du BCOR (CNS HGNET-BCOR) est une entité tumorale récemment décrite avec des caractéristiques moléculaires distinctes qui présente une forte agressivité et de mauvais résultats cliniques. À ce jour, on ne sait pas quels processus biologiques entraînent ce type de tumeur et aucun traitement efficace n’existe. Le projet collaboratif POBCORN vise à une étude approfondie de la biologie CNS HGNET-BCOR avec des technologies moléculaires de pointe. L’objectif est d’identifier les événements moteurs oncogènes de cette tumeur ainsi que les cibles thérapeutiques potentielles, afin de fournir les premiers conseils translationnels sur la façon de traiter les patients CNS HGNET-BCOR dans les futurs essais cliniques.

Investigateur principal : Johannes Gojo, titulaire d’un Doctorat de Recherche, département de Pédiatrie et de Médecine des Adolescents, Université de Médecine de Vienne (Autriche)
Pays concernés : Autriche, Allemagne, États-Unis

 

  • Programme IMAGINE sur les ostéosarcomes

Implementing MAgnetic targeting of nano-Guided ImmuNE cells 

L’ostéosarcome est l’une des tumeurs pédiatriques les plus difficiles en oncologie. Il s’agit du cancer des os le plus fréquent chez les enfants avec une évolution clinique agressive représentant 10 à 14% de tous les cancers de l’enfant, de l’adolescent et du jeune adulte. Au cours des 30 dernières années, il n’y a eu aucune amélioration du traitement et de la survie avec un taux de 20% sur 5 ans chez les enfants qui développent des métastases.

L’immunothérapie est un traitement qui tente de renforcer la capacité naturelle du système immunitaire à combattre le cancer. Également décrites comme des «drogues vivantes», les cellules effectrices immunitaires sont isolées et manipulées génétiquement pour exprimer un récepteur spécifique contre les cellules tumorales, appelé récepteur d’antigène chimérique. Ces récepteurs permettent aux cellules effectrices de reconnaître des protéines spécifiques à la surface de la tumeur et de les détruire. Ces thérapies ont donné des résultats étonnants chez les patients atteints de cancer du sang, enfants et adultes, sans autre option de traitement. Cependant, ce succès n’a pas été reproduit chez les patients atteints de tumeurs solides. Cela est principalement dû à la barrière posée par le microenvironnement hostile entourant la tumeur qui empêche la migration des cellules effectrices, diminuant ainsi leur fonction anti-tumorale.

Dans IMAGINE, nous voulons surmonter cette barrière dans l’ostéosarcome pédiatrique en utilisant une approche innovante, peu coûteuse, non invasive et facile à mettre en œuvre, par laquelle les cellules effectrices sont chargées de nanoparticules magnétiques qui peuvent être guidées vers la tumeur à travers un champ magnétique et améliorer leur efficacité thérapeutique. Cette approche non seulement augmentera la concentration de cellules effectrices sur le site de la tumeur, mais minimisera les toxicités sur les tissus sains, ce qui est l’une des principales préoccupations des thérapies cytotoxiques actuelles. Notre objectif ultime est de traduire nos résultats en essai clinique de phase I, une augmentation des taux de survie et de la qualité de vie de ces groupes défavorisés de patients.

Investigateur principal : Antonio Perez Martinez, titulaire d’un Doctorat de Recherche, responsable hémato-oncologie pédiatrique à m’Université Autonome de Madrid ; Hôpital Universitaire de La Paz ; Madrid (Espagne)
Pays concernés : Espagne, France, Norvège

 

  • Programme ALARM 3 sur les leucémies myéloïdes aigües 

Acute myeloid Leukemia At Relapse in children and teenager: Molecular profiling, Multidrug testing and MSC interaction studies

Les leucémies aiguës myéloïdes pédiatriques (LAM) sont des maladies rares caractérisées par un taux de rechute élevé (35-45%) et une survie globale médiocre (60-75%). Certaines anomalies génétiques portées par les cellules leucémiques sont responsables de la rechute et sont impliquées dans les mécanismes de résistance au traitement. On sait maintenant que les cellules du microenvironnement de la moelle osseuse (appelées cellules souches mésenchymateuses ou CSM), jouent un rôle dans le  maintien, la survie et la résistance des cellules leucémiques aux traitements. En étudiant mieux les  cellules leucémiques lors des rechutes et en améliorant la compréhension de leurs interactions avec le microenvironnement de la moelle osseuse, cela pourrait conduire à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

ALARM3 sera réalisé au sein du consortium de recherche français CONECT-AML (intégré dans le SIRIS CURAMUS), exclusivement dédié aux LAM pédiatriques (www.conect-aml.eu). Il s’appuiera sur une démarche de recherche intégrée au plus près du patient, grâce au futur essai clinique franco-britannique de phase 2, VITALITY, utilisant le CPX-351 chez les enfants et adolescents présentant une LAM en rechute ou réfractaire, dont le démarrage est prévu courant 2021.

ALARM3 comprend trois axes de recherche :  (i) la caractérisation génomique des cellules leucémiques et des CSM au diagnostic initial et la rechute ; (ii) l’évolution de la sensibilité aux médicaments entre le diagnostic initial et la rechute par des tests de sensibilité aux traitements ex vivo (drug testing), dont le CPX-351, médicament d’étude du futur protocole VITALITY ; (iii) l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques capables de mieux identifier les patients les plus à risque de rechute.

Au final, ALARM3 est basé sur une recherche multi-approches permettant une caractérisation complète des mécanismes de rechute et de résistance, l’identification de nouvelles cibles médicamenteuses portant sur les cellules leucémiques ou les cellules du microenvironnement (CSM) visant à améliorer la santé des enfants et des adolescents atteints de LAM grâce à une personnalisation des stratégies thérapeutiques.

Investigateur principal : Arnaud Petit, Sorbonne Université ; Hôpital Armand Trousseau, AP-HP ; CONECT-AML ; SIRIC CURAMUS (France)
Pays concernés : France (plusieurs centres de recherche à Paris, Lille, Lyon)

 

 

  • Programme RESTRAIN sur les neuroblastomes 

Replicative stress resistance modelling and therapeutic targeting in neuroblastoma

Le neuroblastome est une tumeur qui survient principalement chez les jeunes enfants et dérive de cellules nerveuses situées dans l’abdomen ou à côté de la colonne vertébrale. Les chances de survie des enfants atteints de la forme agressive de cette maladie sont très faibles. De plus, les enfants qui survivent à la maladie souffrent souvent, plus tard dans la vie, de problèmes de santé liés au traitement. Notre équipe de recherche a récemment identifié une molécule clé dénommée RRM2 sur laquelle les cellules de neuroblastome vont se développer. Dans ce projet, nous créerons des modèles murins et de poisson zèbre pour la dégradation de RRM2 conçue pour permettre une meilleure compréhension du rôle de RRM2 pendant la formation de tumeurs de neuroblastome. De plus, nous voulons découvrir autant que possible d’autres protéines qui, avec RRM2, jouent un rôle crucial dans les cellules de neuroblastome et servent ainsi de nouvelles cibles pour la thérapie.

Investigateur principal : Frank Speleman, Centre de Génétique Médicale de Gand (CGMG); Département de Médecine Biomoléculaire de l’Institut de Recherche sur le Cancer de Gand (Belgique)
Pays concernés : Belgique, Royaume-Uni

 

  • Programme EpiRT sur les tumeurs rhabdoïdes 

Combination of epidrugs in Rhabdoid tumors : a comprehensive analysis of effectiveness and of the mechanisms of resistance

Les tumeurs rhabdoïdes sont des cancers agressifs rares affectant les jeunes enfants. Ils se produisent principalement dans le cerveau, mais aussi dans les reins, le foie et divers tissus moux. Ces tuteurs se caractérisent par la perte d’un gène unique, appelé SMARCB1. SMARCB1 agit pour remodeler la chromatine, c’est-à-dire le compactage du brin d’ADN dans les noyaux cellulaires. Puisqu’il n’y a pas d’autre défaut génétique, SMARCB1 constitue le seul gène directement ciblable dans cette maladie. Compte tenu de la fonction très «épigénétique» de ce gène, un domaine de recherche majeur pour le développement thérapeutique ultérieur concerne les médicaments qui ciblent également les acteurs épigénétiques.

Dans ce projet, nous nous concentrons sur le rôle d’un médicament épigénétique dans les tumeurs rhabdoïdes, inhibant la protéine épigénétique «EZH2», dont l’inhibition a montré certains premiers effets dans les cliniques; notre projet vise à comprendre les mécanismes de résistance en analysant comment les tuteurs humains évoluent lors du traitement, lorsqu’ils sont greffés sur des souris ; disséquant la réponse au niveau de chaque cellule, nous visons à mieux affiner ce qui rend les cellules sensibles ou résistantes. Nous analyserons également comment ces dénommés épi-médicaments modifieront l’environnement immunitaire dans des modèles immunocompétents de tumeurs rhabdoïdes

Investigateur principal : Franck Bourdeaut, titulaire d’un Doctorat de Recherche, Centre d’oncologie pédiatrique SIREDO, laboratoire de Recherche Translationnelle en Oncologie Pédiatrique à l’Institut Curie (France)
Pays concernés : France, Allemagne