Les Gliomes de haut grade de l’enfant
Les gliomes de haut grade sont les tumeurs malignes les plus fréquentes chez l’enfant et l’adolescent. Nos connaissances sur ces cancers, notamment acquises durant l’essai BIOMEDE porté par le Dr. Jacques Grill, ont permis de mieux définir et de comprendre ces maladies. A présent que nous savons que les gliomes malins de l’enfant et de l’adulte ne se ressemblent pas, des stratégies thérapeutiques adaptées doivent être à présent développées. Grâce aux projets BIOMEDE, MICCHADO et MAPPYACTS, des mutations très particulières, jamais décrites dans un autre cancer, de gènes régulant l’organisation de l’ADN et son expression ont été décrites dans ces tumeurs. Cette découverte ré-oriente donc les stratégies thérapeutiques afin de cibler ces gènes intervenant dans la structure ou l’expression de l’ADN.
A propos du projet de recherche
Les gliomes pédiatriques de haut grade expriment fréquemment des formes mutées d’une protéine appelée histone H3.3, qui a des fonctions établies dans la réparation des dommages à l’ADN. L’équipe du Dr. Rondinelli a identifié un défaut de réparation de l’ADN dans les cellules mutantes pour H3.3, qui confère une dépendance à une enzyme spécifique de réparation de l’ADN, la polynucléotide kinase-phosphatase (PNKP). PNKP sous-tend la réparation aberrante de l’ADN dans les cellules tumorales et la prolifération des cellules mutantes pour H3.3.
Dans ce projet, les chercheurs souhaite caractériser en détails cette cible et développer le potentiel thérapeutique de son ciblage dans les gliomes pédiatriques. Dans un premier temps, ils analyseront sa spécificité envers les cellules cancéreuses mutantes pour H3.3, et en caractériseront les déterminants génétiques et le mécanisme qui sous-tend l’effet anti-prolifératif du ciblage de PNKP dans les cellules tumorales. Les traitements actuels de chimiothérapie et de radiothérapie ne permettent pas de tuer complètement et durablement les cellules tumorales de gliome. Ils proposent donc d’évaluer leur combinaison avec le ciblage de PNKP pour réduire la prolifération des cellules cancéreuses dans les gliomes pédiatriques. Dans un deuxième temps, ils tireront profit de modèles précliniques pour prédire l’efficacité du traitement chez les patients atteints de gliomes pédiatriques. L’efficacité du ciblage de PNKP sera notamment évaluée dans des modèles murins de tumeurs cérébrales.
En fournissant une preuve de principe complète du ciblage de PNKP dans les gliomes pédiatriques, ce travail devrait aboutir à une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la réparation aberrante de l’ADN dans ces tumeurs jusqu’à présent presque incurables. Ainsi, ce travail devrait stimuler le développement d’inhibiteurs spécifiques de PNKP et ouvrir la voie à de nouveaux essais cliniques de phase I visant à mieux traiter cette maladie au pronostic sombre.
Résumé du projet
- Promoteur : Gustave Roussy
- Investigateur principal : Dr Béatrice Rondinelli
- Durée du programme : Juin 2023 – Juin 2025
- Pays concernés : France
- Financement Imagine for Margo : 40 000 €
Cet essai a été co-financé par le Rallye du Cœur de Paris 2023 et a été sélectionné dans le cadre de l’apple à projets 2022 de la SFCE.
