Yannick explique — Épisode 2 : comment une mutation génétique peut-elle conduire à la guérison d’un cancer pédiatrique ?

Détecter une mutation dans une tumeur, c’est une chose. S’en servir pour guérir un enfant, c’en est une autre. Dans ce deuxième épisode de « Yannick explique », notre responsable recherche reprend là où s’arrêtait le premier : une fois l’ADN de la tumeur décodé, qu’en fait-on ? Tourné à l’Institut Curie, dans le laboratoire du Dr Olivier Delattre, cet épisode raconte le chemin qui mène de la mutation au traitement. Un chemin qui, on le verra, n’est pas toujours en ligne droite.

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La médecine de précision, qu’est-ce que c’est ?

L’idée tient en une phrase : à une altération génétique donnée, on associe un traitement pensé pour elle. On ne soigne plus « un cancer », on soigne cette tumeur-là, avec ses anomalies à elle.

Pour y arriver, deux grandes stratégies existent. Soit on s’attaque directement à l’altération génétique à l’origine de la tumeur. Soit on s’attaque aux voies de communication déréglées qui ont transformé une cellule normale en cellule cancéreuse. Yannick explore les deux dans cet épisode.

Les gènes de fusion, ces « monstres » génétiques à l’origine de certains cancers

Un gène de fusion naît d’un accident. Un morceau de chromosome quitte sa place et vient se coller sur un autre chromosome. Le résultat : un gène qui n’existe nulle part dans la nature, une sorte de chimère, capable de déclencher un cancer pédiatrique.

C’est le cas d’EWS-FLI1, identifié par le Dr Olivier Delattre, que l’on retrouve dans le sarcome d’Ewing, un cancer des os de l’enfant. C’est aussi le cas des fusions NTRK, présentes dans certains sarcomes et certaines tumeurs cérébrales. Là, deux fragments qui n’avaient rien à faire ensemble se retrouvent soudés : une partie activatrice, normalement présente dans des cellules immatures comme de jeunes neurones, et une autre qui n’aurait jamais dû atterrir là. Soudées, elles forment un interrupteur bloqué en position « marche ». La cellule reçoit l’ordre de proliférer sans fin, jusqu’à former une masse, puis une tumeur.

Un médicament dessiné sur mesure

Face à ces fusions, la réponse de la recherche est presque chirurgicale. Le traitement a été conçu pour venir se loger pile au milieu de la protéine de fusion et éteindre la partie qui s’active en permanence.

Ce qui suit est plus surprenant encore. Contrairement à la chimiothérapie, ce médicament se prend sous forme de sirop, à la maison, le matin et le soir. Comme il reconnaît une cible présente uniquement dans les cellules cancéreuses, il épargne les cellules saines et provoque très peu d’effets secondaires. Et il fonctionne : des tumeurs jugées inopérables sont redevenues opérables, et certaines ont disparu sous l’effet du seul traitement. Ces inhibiteurs de TRK, comme le larotrectinib, comptent parmi les premiers traitements dits « agnostiques », prescrits selon la mutation plutôt que selon l’organe touché.

C’est ça, au fond, la médecine de précision : une altération génétique, un traitement.

Réveiller ou faire taire : rétablir la communication des cellules

La seconde stratégie ne vise pas l’origine de la tumeur, mais ses circuits internes. Une altération génétique peut dérégler la communication à l’intérieur de la cellule et la maintenir en prolifération constante. La recherche a beaucoup étudié ces mécanismes et mis au point des médicaments pour rétablir un dialogue correct : inhiber les acteurs devenus hyperactifs, ou réveiller ceux qui ont été réduits au silence.

Yannick cite plusieurs exemples concrets. Le lorlatinib cible ALK dans les neuroblastomes. Le dabrafénib agit sur les gliomes de bas grade. L’évérolimus vise mTOR dans les tumeurs cérébrales de haut grade. Grâce à l’analyse génétique, on traite ainsi chaque patient de façon très ciblée.

Pourquoi « une mutation = un traitement » ne suffit pas toujours

La stratégie fonctionne, mais elle bute sur deux difficultés.

La première : les voies que l’on bloque dans la tumeur existent aussi dans les cellules saines, où elles travaillent normalement. En les perturbant, on provoque des effets secondaires, parfois importants, qu’il faut accompagner jusqu’au bout du traitement pour augmenter les chances de guérison.

La seconde tient à la nature même des tumeurs. On les imagine faites d’une seule et même cellule répétée à l’infini. C’est faux : elles sont hétérogènes. Au sein d’une même tumeur, quelques cellules peuvent être totalement insensibles au médicament. Le traitement élimine alors les cellules sensibles, mais ces quelques rebelles survivent, invisibles au scanner comme à l’IRM. Le traitement terminé, elles reprennent leur prolifération et reforment une tumeur, cette fois résistante.

La réponse de la recherche : comprendre pour mieux combiner

La recherche dispose aujourd’hui d’outils d’exploration capables de cartographier cette hétérogénéité au sein de la tumeur, cellule par cellule, zone par zone. En la caractérisant finement, on identifie les combinaisons de traitements les plus susceptibles de fonctionner : une chimiothérapie associée à la radiothérapie, à la médecine de précision ou à l’immunothérapie.

Ce sont précisément ces travaux qu’Imagine for Margo finance, pour que chaque enfant reçoive un jour le traitement le mieux adapté à sa maladie.

« Yannick explique », la science du cancer des enfants en clair

Chaque mois, Yannick Tanguy, notre responsable recherche, décrypte un sujet scientifique clé, avec pédagogie et sans jargon. Ce deuxième épisode, « De la mutation à la guérison », a lui aussi été tourné à l’Institut Curie, dans le laboratoire du Dr Olivier Delattre, spécialiste reconnu des cancers pédiatriques.

Le prochain épisode remontera à la source : d’où viennent ces mutations, et pourquoi apparaissent-elles chez l’enfant ? Rendez-vous le mois prochain.

Questions fréquentes

Qu’est-ce qu’un gène de fusion ?

Un gène de fusion résulte du déplacement d’un morceau de chromosome qui vient se souder à un autre chromosome. Il forme un gène anormal, absent à l’état naturel, qui peut déclencher un cancer. EWS-FLI1, à l’origine du sarcome d’Ewing, en est un exemple chez l’enfant.

Qu’est-ce que la médecine de précision en oncologie pédiatrique ?

C’est une approche qui consiste à analyser les anomalies génétiques d’une tumeur pour choisir un traitement conçu pour elles, plutôt qu’un traitement standard. On ne soigne plus « le cancer », mais cette tumeur-ci, chez cet enfant-ci.

Les traitements ciblés provoquent-ils des effets secondaires ?

Certains traitements ciblés, comme les inhibiteurs de fusions NTRK, en provoquent très peu, car ils visent une cible propre aux cellules cancéreuses. D’autres, qui agissent sur des voies présentes aussi dans les cellules saines, peuvent entraîner des effets secondaires à accompagner pendant toute la durée du traitement.

Pourquoi un cancer peut-il revenir après un traitement ciblé ?

Parce qu’une tumeur est hétérogène. Quelques cellules peuvent être insensibles au médicament et survivre au traitement sans être détectées. Une fois celui-ci arrêté, elles peuvent reformer une tumeur, devenue résistante.

Qu’est-ce que le sarcome d’Ewing ?

C’est un cancer des os qui touche surtout les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Il est associé au gène de fusion EWS-FLI1, identifié par le Dr Olivier Delattre.

Soutenir la recherche contre les cancers pédiatriques

Chaque année en France, 2 500 enfants, adolescents et jeunes adultes reçoivent un diagnostic de cancer, soit 7 par jour. Environ 500 d’entre eux n’y survivront pas. Les avancées que décrit Yannick, des gènes de fusion aux traitements ciblés, n’existent que grâce au soutien de la recherche.

Depuis 15 ans, Imagine for Margo finance des programmes qui changent concrètement la prise en charge des enfants malades. Vous pouvez agir à nos côtés :

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