Ce jeudi 12 septembre 2024, nous avons organisé avec Gustave Roussy une soirée dédiée aux 10 ans de notre collaboration afin d’accélérer la recherche contre les cancers pédiatriques. Chercheurs, pédiatres, donateurs et bénévoles se sont retrouvés pour célébrer 10 ans d’innovations aux bénéfices des enfants et adolescents atteints de cancer. En tout, plus de 9 millions d’euros ont été affectés, par Imagine for Margo, aux projets menés par Gustave Roussy. Les personnes présentes à cette soirée ont pu découvrir des programmes de recherche qui permettent de mieux comprendre et de mieux traiter chaque tumeur de chaque patient, et participent ainsi à l’accélération de la médecine de précision.
Accélérer l’accès à la médecine moléculaire de précision pour tous les enfants atteints par des cancers en rechute
Plusieurs projets de recherche financés par Imagine for Margo ont permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques à l’origine du développement et de la progression des cancers de l’enfant. Ces mécanismes ainsi que les gènes impliqués varient d’un patient à l’autre. Ainsi, chaque tumeur est unique, a son propre profil moléculaire et contient des altérations qui lui est spécifique. C’est dans cet objectif que le programme MAPPYACTS a été lancé en 2017, afin d’offrir aux enfants en rechute un séquençage de leur cancer et d’identifier tous les facteurs impliqués et les altérations que l’on pourrait cibler avec l’aide de médicaments spécifiques.
MAPPYACTS (MoleculAr Profiling for Pediatric and Young Adult Cancer Treatment Stratification)
MAPPYACTS est un programme qui a pour objectif de réaliser une analyse moléculaire à haut débit et une évaluation immunologique des tumeurs et leucémies des enfants en rechute ou en échec thérapeutique afin de les orienter vers des traitements innovants. Il s’agit de séquencer l’ensemble des gènes exprimés dans la tumeur ou leucémie pour trouver, entre autres, la ou les anomalies qui pourraient être ciblées par de nouveaux médicaments, et ainsi les inclure, par exemple, dans le cadre d’essais thérapeutiques comme AcSé-ESMART.
Les séquençages ont été menés sur près de 800 enfants et adolescents français, espagnols, danois, italiens et irlandais et dont la moitié d’entre eux avaient moins de 13 ans. Dans la publication MAPPYACTS de 2022, sur les 436 patients dont les données ont pu être exploitées, 356 (soit 70 %) présentaient au moins une altération génétique potentiellement ciblable par un traitement. Parmi eux, 107 ont pu recevoir au moins une thérapie ciblant spécifiquement leur altération (30%), pour les autres, 70%, aucun traitement dédié n’existe malheureusement.
Cette grande étude a montré sa robustesse et sa faisabilité en routine, ce qui a permis de prendre en charge les patients dans le programme France Médecine Génomique 2025 (FMG 2025). Ainsi, en 2023, Imagine for Margo a participé au déploiement de MAPPYACTS 2 qui inclue les patients ayant bénéficié d’un séquençage complet de leur tumeur à haut-risque. L’équipe en charge de cet essai fournit aux patients et à leur oncologue des recommandations thérapeutiques. Ce comité collecte l’ensemble des données cliniques et moléculaires complètes des patients enregistrés dans FMG2025, ou dans des programmes internationaux équivalents, et permet aux patients d’avoir un accès facilité à des essais cliniques innovants. L’objectif numéro 1 de ce nouveau programme est donc d’améliorer la survie de ces patients dont le pronostic vital est engagé. Cette seconde partie du projet MAPPYACTS prévoit d’inclure 1800 patients en France et 500 patients inclus dans des programmes internationaux.
MAPPYACTS a permis aussi de générer des données essentielles pour la recherche. Depuis le début du programme, 35 nouveaux projets de recherche ont été validés par un comité scientifique commun à Gustave Roussy et à l’Institut Curie et ont permis de faire avancer la recherche dans différents domaines : analyse des prédispositions génétiques, évaluation de la réponse au traitement, étude d’immuno-marquage, comparaison avec une biopsie liquide, études des réponses aux traitements, analyse de l’égalité d’accès aux nouveaux traitements…
Enfin, ce programme, tout comme MICCHADO (Institut Curie), a généré un grand nombre de données qu’il faut nécessairement stocker, analyser et partager facilement. Ainsi, Imagine for Margo a également soutenu le programme BIG DATA de l’ITCC (420 000 euros). Ce projet ambitieux consiste à agréger l’intégralité des données génomiques, immunologiques et cliniques de plusieurs programmes de recherche européens conduits dans ITCC (notamment MAPPYACTS, MICCHADO ainsi que ceux dont l’analyse a été financée dans le cadre du programme FMG 2025). Il s’agit, avec l’aide de bioinformaticiens, de stocker, structurer et agréger l’ensemble des données, sachant qu’un portrait moléculaire d’une tumeur d’un enfant représente 100 Go. Grâce à cela, ces données sont, depuis juillet 2024, accessibles gratuitement. De plus, ce projet utilise les outils de machine learning et d’intelligence artificielle pour générer des nouvelles connaissances afin de mieux comprendre les cancers pédiatriques et trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de nouveaux médicaments spécifiques aux cancers de l’enfant.
AcSé-ESMART : une plate-forme clinique pour aller encore plus vite
Puisque près de 70% des altérations génétiques identifiées dans MappyActs restent orphelines, soit sans médicament pouvant les cibler, il fallait mettre sur pied un essai clinique pas comme les autres : AcSé-ESMART. Cet essai de phase I et II porte sur tous les cancers et leucémies des enfants en rechute ou en échec thérapeutique. Le principe de cet essai est de proposer plusieurs options thérapeutiques avec des traitements innovants, généralement prescrits en combinaison, afin de cibler des anomalies moléculaires fréquemment retrouvées dans ces tumeurs. Les options de traitements sont proposées aux enfants en fonction des analyses moléculaires et immunologiques de leur tumeur ou leucémie, réalisées pour la plupart dans MAPPYACTS ainsi que dans d’autres programmes européens.
À ce jour, AcSé-ESMART a inclus 252 patients dans 17 bras de traitements qui ont permis de cibler 17 cibles moléculaires. Certains de ces bras sont aujourd’hui fermés par manque d’efficacité de la combinaison thérapeutique qui a été tentée. Cependant, d’autres se sont ouverts au cours des années. Ce programme de grande envergure est piloté par Gustave Roussy dans le cadre du programme AcSé de l’Institut National du Cancer (INCa).
Les cancers du cerveau de l’enfant et de l’adolescent
Les tumeurs du système nerveux central sont les tumeurs solides de l’enfant les plus fréquentes. Elles représentent près de 30% des tumeurs, juste avant les leucémies. Elles touchent plus de 3 000 enfants par an en Europe et environ 500 par an en France. De manière générale, ces cancers sont classés en deux catégories, selon leur morphologie au microscope : les tumeurs de bas grade (bénignes) et de haut grade (malignes). Parmi ces dernières, les gliomes, dont certaines formes comme les gliomes de la ligne médiane ou le gliome infiltrant du tronc cérébral, sont fréquents, très agressifs et de très mauvais pronostic. En effet, ces tumeurs sont infiltrantes et localisées dans des zones cérébrales vitales, empêchant ainsi toute chirurgie.
A la création d’imagine for Margo, les connaissances que nous avions étaient encore insuffisantes pour tenter des approches thérapeutiques ciblées qui viendraient en complément de la radiothérapie, qui reste malheureusement bien insuffisante. Ainsi, en plus de 10 ans, Imagine for Margo, via l’ITCC et la SFCE, a choisi de financer de nombreux projets sur les tumeurs cérébrales, dont une grande partie d’entre eux sont menés à Gustave Roussy.
Vinilo : Une combinaison thérapeutique nouvelle pour les gliomes pédiatriques de bas grade
Les gliomes de bas grade sont habituellement traités par chimiothérapie (Vinblastine) qui permet, dans la plupart des cas, de les faire régresser ou de les stabiliser. Cependant, après l’arrêt de la chimiothérapie, dans plus de 2 cas sur 3, la tumeur réapparait.
Le réseau Européen ITCC a sélectionné ce projet de phase I et II en 2012 pour sa capacité à tester l’efficacité d’une combinaison de la vinblastine avec un nouveau traitement dans ces tumeurs pédiatriques. Il s’agit également du tout premier projet de recherche qui a été financé par Imagine for Margo.
L’enjeu de cet essai consiste à tester une combinaison de deux médicaments afin de stabiliser la tumeur : la vinblastine associée au nilotinib. Ces molécules empêchent d’établir et de maintenir le réseau de vaisseaux sanguins conçus par les tumeurs et qui sont indispensables à leur croissance.
Le Nilotinib est un médicament nouveau, jamais utilisé chez l’enfant. L’étude a recruté 109 enfants et adolescents et n’a pas rapporté d’effets secondaires particuliers. Cependant, les inclusions ont dû s’arrêter parce que les patients traités avec la vinblastine seule présentaient une survie sans progression de la maladie significativement plus longue qu’avec la combinaison thérapeutique.
L’aventure BIOMEDE
BIOMEDE est l’essai clinique le plus ambitieux proposé aux enfants atteints d’un gliome infiltrant du tronc cérébral. Pour répondre au pronostic sombre de cette maladie, Imagine for Margo a décidé de soutenir le Dr. Jacques Grill et son équipe basée à Gustave Roussy (1.605.000 € depuis 2014), pour cet essai porteur d’espoir qui a changé les pratiques cliniques pour ce cancer.
Les premières victoires grâce à BIOMEDE 1
Conduit entre 2014 et 2019, la première phase de BIOMEDE a permis de démontrer l’utilité de la biopsie au diagnostic comme un standard, permettant ainsi d’effectuer le profilage moléculaire systématique des gliomes de haut-grade de chaque enfant. En fonction des résultats, le Dr. Jacques Grill et son équipe ont comparé l’efficacité de 3 médicaments (erlotinib, dasatinib et évérolimus), associés avec des séances de radiothérapie. Cette première phase a impliqué 70 centres localisés dans 9 pays européens, en Australie et en Nouvelle-Zélande et a inclus 233 patients. Cet essai randomisé de phase 3 est le plus vaste au monde réalisé pour le gliome infiltrant du tronc cérébral. Le profil de toxicité et la légère amélioration de la médiane de survie globale obtenus au cours l’étude ont permis de retenir l’évérolimus, comme traitement de référence pour la seconde partie de l’essai, BIOMEDE 2. Ce traitement a permis notamment, pour la première fois au monde, de sauver les premiers enfants de ce cancer, dont le jeune Lucas.
« Lucas est un jeune patient de Belgique venu en France pour participer à l’essai BIOMEDE 1. Le traitement qui a été tiré au sort pour lui a été l’évérolimus. Sa maladie a considérablement bien répondu au traitement : retour à la normale de sa situation neurologique, disparition des stigmates radiologiques de la tumeur avec normalisation de l’aspect du tronc cérébral en dehors du trajet de la biopsie. Au bout de 5 ans de traitement, que je n’osais arrêter, il m’a avoué qu’il ne prenait plus régulièrement son médicament. On a décidé alors tous ensemble d’arrêter le traitement. C’était il y a un an et tout continue à aller bien depuis. On continue à surveiller son IRM qui reste inchangée. C’est le seul patient avec une tumeur de type gliome infiltrant du tronc cérébral prouvée par la biopsie qui soit en rémission complète. Nous pensons avoir compris pourquoi et nous cherchons maintenant à reproduire ce qui s’est passé naturellement chez Lucas avec des médicaments dans les cellules des autres enfants au laboratoire. » Dr. Jacques Grill
Cette réussite, associé aux résultats obtenus grâce au profilage moléculaire des tumeurs prélevées par biopsie ont permis de faire de faire la corrélation entre certaines mutations et le degré de gravité de ces gliomes. Par conséquent, au terme de ce projet, et en plus de BIOMEDE 2, des projets de recherche voient le jour (cf. ci-après) afin de trouver des thérapies correspondant encore plus à ces spécificités.
BIOMEDE IA : L’intelligence artificielle au service de la recherche
Le séquençage complet des tumeurs, le suivi médical et les analyses d’imagerie des patients inclus dans l’essai BIOMEDE ont fourni un très grand nombre de données, dont l’analyse est essentielle à une meilleur compréhension et traitement du gliome infiltrant du tronc cérébral. C’est l’objectif de BIOMEDE IA, qui utilise l’intelligence artificielle pour analyser ces informations obtenues après la biopsie de chaque tumeur. Les algorithmes permettent d’identifier et de mettre en correspondance certains facteurs, indétectables par l’analyse humaine.
BIOMEDE 2, accélérer la guérison de ce cancer
Cet essai, ouvert depuis le 23 septembre 2022, consiste à comparer l’effet de thérapeutique de l’ONC201 à l’évérolimus, le traitement de référence, toujours en association avec la radiothérapie. Ouvert dans 10 pays européens, cet essai prévoit d’inclure 368 patients adultes et enfants en 4 ans. L’ONC 201 est le premier médicament d’une nouvelle classe d’anticancéreux, qui cible le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses et a montré, aux Etats-Unis, des signaux d’efficacité chez certains patients en rechute d’une tumeur cérébrale maligne de la ligne médiane. Cette efficacité est due à la présence d’une mutation au sein de la tumeur, H3K27M, qui sera détectée grâce à un séquençage de la tumeur à partir d’une biopsie.
Cet essai devrait se porter dans 40 centres européens en France, Grande-Bretagne, Italie, Allemagne, Autriche, Espagne, Suisse, Danemark et aux Pays Bas.
Exploration des altérations génétiques identifiées dans BIOMEDE
Les gliomes malins de l’enfant ne ressemblent pas du tout aux gliomes malins des adultes. Cela est notamment dû à des mutations très particulières dans ces tumeurs de l’enfant, jamais décrites dans un autre cancer. Celles-ci se focalisent sur des gènes régulant l’organisation de l’ADN et son expression. De plus, ces altérations rendent l’ADN encore plus vulnérable et génèrent donc des mutations secondaires, qu’il faut également explorer. Ces découvertes, notamment permises par BIOMEDE, ré-orientent les recherches thérapeutiques sur ces altérations, qu’Imagine for Margo, notamment via Fight Kids Cancer, a choisi de soutenir.
- PATOI – Etude de Phase I/II de l’inhibition combinée de PARP et de la Topoisomérase de type 1 dans les tumeurs cérébrales malignes (Dr. Samuel Abbou). Les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARPi) sont des médicaments développés pour traiter les cancers causés par des mutations génétiques spécifiques. Les PARPi fonctionnent en empêchant les cellules de se réparer, conduisant ainsi à la mort de ces cellules cancéreuses. Il a été démontré que la combinaison de PARPi avec la chimiothérapie améliore les résultats dans plusieurs cancers et est actuellement étudiée pour une utilisation dans les cancers pédiatriques, comme les tumeurs cérébrales. Le but de ce projet est d’étudier le NIRAPARIB, un type de PARPi capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, en combinaison avec l’IRINOTECAN, une chimiothérapie utilisée pour plusieurs tumeurs cérébrales. La première partie de l’étude se concentrera sur la définition d’une dose bien tolérée et d’un calendrier d’administration. La deuxième évaluera l’efficacité de ce nouveau traitement. Cette étude fera partie de l’étude plateforme AcSé-ESMART et a été sélectionnée en 2023 pour son excellence par le comité scientifique de Fight Kids Cancer. L’étude prévoit d’enrôler 58 patients sur une période de 2 à 3 ans dans 7 pays européens. Si cette étude montre des résultats encourageants, cette nouvelle combinaison thérapeutique sera utilisée pour d’autres tumeurs pédiatriques. Financement Fight Kids Cancer : 513 499 euros (dont 186 169 euros finances par Imagine for Margo).
- Approche ciblant la réparation de l’ADN dans les mutants H3.3 des gliomes pédiatriques de haut grade (Dr. Béatrice Rondinelli). Les gliomes pédiatriques de haut grade expriment fréquemment des formes mutées d’une protéine appelée histone H3.3, qui a des fonctions établies dans la réparation des dommages à l’ADN. Ces cellules cancéreuses présentent donc un défaut de réparation des anomalies de l’ADN, en partie compensé par la polynucléotide kinase-phosphatase (PNKP), ce qui en fait une cible de choix dans les gliomes pédiatriques. Dans un premier temps, l’équipe analysera le rôle de cette protéine dans les cellules de gliome mutantes pour H3.3, en caractérisant les déterminants génétiques et le mécanisme qui sous-tend l’effet anti-cancéreux du ciblage de PNKP. Les traitements actuels de chimiothérapie et de radiothérapie ne permettent pas de tuer complètement et durablement les cellules tumorales. Il sera donc prochainement évalué leur combinaison avec le ciblage de PNKP pour réduire la prolifération des cellules cancéreuses dans les gliomes pédiatriques. Dans un deuxième temps, l’équipe tirera profit de modèles précliniques pour prédire l’efficacité du traitement chez les enfants atteints. Ainsi, ce travail devrait stimuler le développement d’inhibiteurs spécifiques de PNKP et ouvrir la voie à de nouveaux essais cliniques de phase I visant à mieux traiter cette maladie au pronostic sombre. Ce projet a été sélectionné pour son excellence par le comité scientifique de la SFCE en 2023. Imagine for Margo soutient ce projet à hauteur de 40 000 euros.
- Analyse des tumeurs d’un nouveau sous-type de gliome diffus de la ligne médiane, H3 K27 et MAPK co-altérées et modélisation de leur réponse aux traitements (Dr. David Castel). La classification de l’OMS a récemment classé les gliomes de la ligne médiane, dont la forme pédiatrique la plus emblématique est le gliome infiltrant du tronc cérébral, en fonction d’une anomalie biologique commune (H3K27M). Celle-ci empêche la différentiation des cellules tumorales et les maintient alors dans un état de cellule souche, leur permettant de résister aux traitements et de se disséminer dans le système nerveux central. A cette mutation H3K27M, peuvent s’associer d’autres anomalies qui vont modifier le comportement de la tumeur. Les chercheurs de l’équipe du Dr. Jacques Grill, dont le Dr. David Castel, ont ainsi identifié un sous-groupe de ces gliomes diffus de la ligne médiane, qui active une voie de signalisation particulière (MAP-kinases ; via une mutation de BRAF ou de FGFR1). Ce sous-type de gliome diffus de la ligne médiane est moins agressif que les formes classiques et il existe même des patients survivants plus de cinq ans après le diagnostic. En analysant le profil d’expression génique de ces gliomes particuliers, de nombreuses voies de traitement ont été identifiées et doivent être à présent explorées. L’équipe du Dr. Castel explorera cette deuxième ligne de mutation (BRAF ou FGFR1) et comment celle-ci interfère avec le processus oncogénique développé dans les cellules porteuses de l’altération initiale, H3K27M. Cette connaissance pourrait permettre de développer de nouveaux traitements ciblant ces différentes altérations, représentant jusqu’à 20% de ces gliomes agressifs. Puis, ils développeront des modèles cellulaires et murins pour interroger la biologie de ces tumeurs particulières et leur réponse à plusieurs pistes thérapeutiques prometteuses. Ces résultats seront complétés par l’analyse de l’efficacité de l’ONC201 et 206, dont le 201 est actuellement testé dans l’essai BIOMEDE 2. Ce projet a été sélectionné pour ses qualités scientifiques par le comité scientifique de la SFCE en 2024 et soutenu par le comité scientifique de la SFCE en 2024 et soutenu par Imagine for Margo à hauteur de 89 000 euros.
Améliorer notre connaissance sur les sarcomes et ostéosarcomes et la survie des patients atteints par ces cancers
Depuis de nombreuses années, l’espérance de vie des enfants et adolescents atteints par ces cancers n’a que trop peu progressé. Cela fait de ces cancers, généralement métastasiques au diagnostic, un besoin non-satisfait important des enfants pour lesquels nous devons accélérer le développement de nouveaux médicaments innovants. Imagine for Margo a sélectionné de nombreux projets portant sur ces maladies et a œuvré pour que l’appel à projets 2026 de Fight Kids Cancer soit dédié à la recherche sur ces pathologies.
Collecte d’échantillons afin de constituer un réseau en recherche biologique et génomique sur les Ostéosarcomes en France
L’ostéosarcome est la plus fréquente des tumeurs malignes osseuses chez les adolescents et les jeunes adultes (environ 100 à 150 nouveaux patients par an en France, avec un taux de guérison de 70%).
La majorité de ces ostéosarcomes (70%) surviennent chez des jeunes âgés de 10 à 25 ans. Enfin, dans 10 à 20% des cas, des métastases sont présentes dès le diagnostic. Celles-ci se localisent pour 85 à 90% d’entre elles dans les poumons et d’autres surviennent ensuite sur un os différent que celui touché initialement.
L’objectif du projet fût de définir et de caractériser au diagnostic des sous-classes d’ostéosarcome en fonction des profils génétiques et biologiques, qui prenent en compte la cellule tumorale et son microenvironnement osseux et immunitaire. Ce projet a permis d’exploiter au mieux les importantes données génétiques et biologiques de la collection d’échantillons tumoraux, sanguins et urinaires générée prospectivement lors du protocole OS2006. Cette base de données permet à d’autres équipes de recherche d’évaluer la pertinence clinique de leurs données précliniques.
Ce projet permet l’exploration de nouvelles pistes thérapeutiques ciblées aux patients (selon la sous-classe d’ostéosarcome) et a créé une base de données utilisable par tous les chercheurs.
Ce projet a permis de :
- Créer OsteoBioNetwork Data base afin de permettre de stocker, partager et visualiser l’ensemble des données biologiques et génomiques générées par les différentes équipes de recherche sur la cohorte OS2006 (434 patients)
- Rapatrier les autres données issues d’autres bases
- Intégrer cet ensemble dans cBioPortal
- Mettre en place d’un système de gestion des droits dans la base et intégrer les données biologiques nettoyées et consolidées dans OsteoBioNetwork
- Lancer le projet « BoOST-DataS » qui permet à OsteoBioNetwork d’être étendue à l’ensemble de la France et qui permettra de collecter des données sur les ostéosarcomes notamment issues de MAPPYACTS ou de MICCHADO.
Identification de nouvelles approches thérapeutiques pour les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes (Sarcome) basées sur la déstabilisation de protéines de fusion anormale
Le sarcome d’Ewing est la deuxième tumeur osseuse maligne la plus fréquente après l’ostéosarcome chez les adolescents et les jeunes adultes (70% des cas ont entre 5 et 25 ans). Le sarcome d’Ewing touche environ 80 à 100 nouveaux patients par an en France. Le traitement actuel de ces tumeurs repose sur la chimiothérapie (associant plusieurs médicaments), la radiothérapie et la chirurgie. Les rechutes sont malheureusement quasi-systématiques lorsque la chirurgie n’a pu enlever la totalité de la tumeur, et peu de progrès thérapeutiques ont pu être accomplis ces dernières années.
L’événement à l’origine des tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes est par contre bien connu. Il s’agit de la mise bout-à-bout anormale de deux chromosomes, qui aboutit à la formation d’une protéine de fusion (EWS-WT1).
Ce projet a ainsi pour objectif d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour cette forme de sarcome, en recherchant des médicaments pouvant soit empêcher la production de la protéine anormale soit favoriser sa dégradation au sein de la cellule. Pour cela, l’équipe a procédé de la façon suivante :
Créer une protéine « marquée », c’est-à-dire fluorescente et dont on peut ainsi mesurer la quantité grâce à la mesure de la fluorescence.
Evaluer, parmi plus de 1500 médicaments, quels sont ceux qui permettent de faire diminuer la fluorescence des cellules. 79 ont présentés des signaux d’efficacité, notamment les inhibiteurs PARP et ATR, et ont ouvert des pistes thérapeutiques qu’il faut explorer via des modèles in vivo. Ceux-ci ont été générés avec des biopsies prélevées chez des patients suivis à l’Institut Curie ou à Gustave Roussy. La création de tels modèles est très importante et indispensable à toute recherche future, car il n’en existe actuellement que très peu pour le sarcome d’Ewing.
La porteuse de ce projet, Dr. Sophie Postel-Vinay, a reçu le premier prix Fight Kids Cancer & St Baldrick’s Foundation Areci Innovation award lors du 5e Congrès international de la SIOPE qui a eu lieu le 15 mai 2024. Dr. Sophie Postel-Vinnay a été reconnue pour ses grandes capacités à innover dans les cancers de l’enfant et la très haute qualité de ses travaux de recherche et de ses publications. La dotation de 1 million d’euros lui permettra, pendant 4 ans, de développer des approches thérapeutiques innovantes pour guérir plus et mieux les enfants atteints par un sarcome.
REGO-INTER-EWING 1 : Etude phase Ib de la combinaison Regorafenib-chimiothérapie pour les patients avec un sarcome d’Ewing multimétastasique
L’efficacité de nouveaux traitements dans le traitement du sarcome d’Ewing a été décevante au cours de ces dernières décennies. De plus, aucun nouveau médicament n’a été introduit avec succès en traitement de première ligne. Parmi les médicaments testés, de premières données cliniques suggèrent que les stratégies utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase multi-ciblés (TKI), qui ont des activités anti-angiogéniques, sont parmi les plus efficaces.
Plusieurs TKI ont été et sont actuellement testés en monothérapie chez des patients atteints par un sarcome d’Ewing en rechute ou réfractaire, avec des résultats encourageants lors des essais de phase II. Parmi eux, le régorafénib a montré une activité prometteuse lors d’une rechute du sarcome d’Ewing. Néanmoins, ce médicament n’a jamais été combiné avec le schéma de chimiothérapie intensive VDC/IE (associant vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide, ifosfamide et etoposide). Cette combinaison doit donc être évaluée afin d’éviter la réduction de dose du traitement standard actuel et ainsi maintenir son efficacité.
Rego-Inter-Ewing 1 est un essai clinique qui a été conçu pour tester la faisabilité du régorafénib avec la chimiothérapie conventionnelle. Il consiste en une phase Ib qui ne recrute que des patients atteints par un sarcome d’Ewing multi-métastatique, qui représente le besoin médical insatisfait le plus élevé dans les cancers de l’enfant (survie sans événement à 2 ans : 33 %, similaire aux patients en rechute/réfractaire).
Accélérer le développement de l’immunothérapie pour les cancers de l’enfant
A ses débuts, l’immunothérapie, qui consiste à booster la réponse immunitaire anti-turmorale du patient, était essentiellement utilisée pour combattre le mélanome métastatique adulte, sur lequel cette thérapie a prouvé son efficacité. Grâce à ses excellents résultats et aux avancées de la recherche, l’immunothérapie est désormais préconisée de plus en plus précocement dans la prise en charge de la maladie et pour un nombre grandissant de cancers : mélanome, cancer du poumon, du foie, du sein, du rein, de la vessie ou encore en cas de lymphome de Hodgkin (cancer d’un type de globules blancs). L’immunothérapie devient une solution d’avenir porteuse d’espoir. Ainsi, nous devons de plus en plus prescrire ces thérapies pour les enfants, même si les obstacles sont plus importants que chez l’adulte. «Contrairement aux cancers de l’adulte sensibles à l’immunothérapie, les cancers pédiatriques ont peu de lymphocytes T, et ne répondent donc pas ou peu aux immunothérapies actuelles. Nous devons nous adapter et évaluer de nouvelles stratégies spécifiques d’immunothérapies pour les enfants.» Pr Véronique MINARD COLIN, pédiatre oncologue à Gustave Roussy.
NIVO-ALCL : Evaluation du nivolumab pour les lymphomes anaplasiques à grandes cellules
Le lymphome non hodgkinien (LNH) de l’enfant est un cancer qui prend naissance dans les lymphocytes et se distingue en plusieurs catégories. Le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est plus courant chez les jeunes enfants et prend généralement naissance dans des lymphocytes T. Cette maladie peut apparaître dans les ganglions lymphatiques du cou ou d’autres parties du corps (peau, poumons, os, l’appareil digestif, par exemple). Au moment du diagnostic, il arrive souvent que le LAGC s’est déjà propagé à d’autres parties du corps et engendre de multiples symptômes. Le traitement principal des formes infantiles est la chimiothérapie et le taux de survie de 5 ans sans événement est d’environ 70 %. 25% des enfants rechutent après les traitements de première ligne et doivent donc subir des traitements parfois très toxiques notamment en cas d’allogreffe, et qui ne sont pas toujours efficaces.
NIVO-ALCL est essai d’immunothérapie de phase 2 évaluant l’efficacité du Nivolumab chez des enfants et des patients adultes ayant un LAGC positif pour l’altération ALK, en rechute ou réfractaire. ALK (Anaplasic Lymphoma Kinase) est une altération génétique qui fait perdre à la cellule sa capacité à contrôler sa prolifération. Le Nivolumab est un anticorps qui se fixe sur le récepteur PD-1, présent à la surface des lymphocytes T du patient. Cette immunothérapie va empêcher la cellule tumorale de reconnaître cette protéine et ainsi augmenter la capacité des lymphocytes T à la détruire.
L’objectif de ce programme est d’évaluer l’efficacité du Nivolumab afin de leur éviter une allogreffe de moelle osseuse. Cet essai s’est déroulé en impliquant deux cohortes (23 patients). Les patients ont reçu un traitement comprenant une chimiothérapie associée au Nivolumab et ont été revus par les médecins 8, 16 et 24 semaines après leur entrée dans l’étude pour une évaluation radiologique, puis toutes les 12 à 16 semaines jusqu’à la fin du traitement. Enfin, les taux d’anticorps anti-ALK ont été mesurés à 8, 24 et 52 semaines et sont un signe montrant l’efficacité du Nivolumab à stimuler le système immunitaire du patient contre la tumeur. Les patients seront suivis pendant 3 ans après la fin du traitement à l’étude.
Résultat : Une activité anti-tumorale importante a été observée chez les patients (plusieurs sont en rémission complète), ce qui leur empêche de subir une allogreffe de moelle osseuse.
Nos nouveaux projets Fight Kids Cancer 2024 pour booster l’immunothérapie pour les enfants atteints par un cancer du cerveau
MiMicsKids : Refléter les intéractions microglie-cellules cancéreuses pour améliorer la réponse immunitaire contre les gliomes
Comme indiqué précédemment les gliomes pédiatriques de la ligne médiane sont associés à une survie extrêmement faible. Il est par conséquent urgent de développer de nouveaux traitements, en particulier l’immunothérapie qui pourrait s’évérer très efficace. Les cellules microgliales, qui sont des macrophages localisés dans le cerveau, sont parmi les cellules immunitaires les plus abondantes dans ces tumeurs et souvent associées à la résistance aux traitements. Cibler ces cellules pourrait conduire à des avancées décisives. Ce projet propose d’utiliser des modèles 3D en culture, dérivés de tumeurs de patients (immuno-tumoroïdes et organoïdes neuronaux contenant des cellules microgliales).
Ces outils seront utilisés comme plateforme pour optimiser des approches immunothérapeutiques et pour découvrir de nouvelles cibles. Pour ces traitements, l’équipe comparera les facteurs moléculaires entre des organoïdes « répondeurs » et « non-répondeurs » afin d’identifier de nouveaux mécanismes de résistance aux traitements et des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement. Ces connaissances mèneront à la conception de nouvelles combinaisons thérapeutiques qui seront testées, dans une phase finale, sur les modèles établis au cours de cette étude.
L’objectif ultime est de rendre ces nouveaux modèles précliniques disponibles à la communauté scientifique, de créer une plateforme puissante pour mener des études sur le système immunitaire et les cellules de gliome, et de découvrir, et tester, plus efficacement de nouveaux médicaments afin d’augmenter la survie des patients pédiatriques atteints par ces tumeurs cérébrales agressives.
ELICIT : Plateforme d’essais cliniques en immuno-oncologie de phase précoce pour les tumeurs gliales malignes de type pédiatrique.
Sauf pour quelques cas très spécifiques, les approches d’immunothérapie n’ont pas tenu leurs promesses pour les tumeurs solides de l’enfant. Deux explications principales peuvent être avancées : le manque d’informations sur le contexte immunologique des tumeurs cérébrales et la complexité de la conduite des essais d’efficacité avec ces agents.
Le but de ce projet innovant est de mettre en place une plateforme pour accélérer la transition des données de phase 1 aux essais de phase 2 afin de booster de manière convaincante l’efficacité de ces traitements. L’infrastructure de cette plate-forme fournira 1) une stratégie pour développer ces agents au sein et en dehors de l’ITCC (définition de la population de patients pour maximiser l’évaluation de l’efficacité), 2) des populations témoins appropriées, y compris des bras synthétiques, 3) des références immunitaires et radiologiques qui permettront de comparer les essais et mener des essais de phase 2.
Par ailleurs, cette plateforme démarrera avec un essai innovant où des bloqueurs de points de contrôle immunitaire seront combinés avec des inhibiteurs de MEK. La plateforme fournira également la collecte préliminaire de données de phase 1 et la mise en place de deux essais de phase 2 : l’un avec des cellules CAR T et l’autre avec des virus oncolytiques, qui détruisent les tumeurs et activent d’autant plus le système immunitaire du patient. Ce grand programme permettra, à l’avenir, de développer d’autres approches d’immuno-oncologie innovantes.
Mieux structurer les pratiques cliniques : le projet SACHA sécurise l’accès aux thérapies innovantes
La France est pionnière en Europe dans le développement de nouveaux médicaments en oncologie pédiatrique. A titre d’exemples, de 2015 à 2018, plus de 2200 patients ont été inclus dans 34 essais cliniques de l’ITCC. Toutefois, malgré cette forte dynamique, l’offre thérapeutique reste insuffisante et les pédiatres oncologues et hématologues prescrivent des médicaments innovants soit dans le cadre d’un accès précoce ou à titre compassionnel, soit hors AMM pour les médicaments déjà autorisés chez l’adulte. Pour toutes ces médicaments, les données de sécurité et d’efficacité sont très rarement collectées.
Afin de sécuriser l’accès à ces thérapies innovantes hors du cadre des essais cliniques, le Comité Nouveaux Médicaments de la SFCE a mis en place une étude de cohorte prospective observationnelle de suivi de l’utilisation de molécules innovantes en cancérologie et en hématologie pour les enfants, les adolescents et les jeunes adultes en situation d’échec thérapeutique ou en rechute et non éligibles à un essai Clinique. C’est le programme SACHA, qui consiste en une collecte prospective des données de toxicité et d’efficacité de ces thérapies innovantes.
Les objectifs de l’étude SACHA sont de :
- Encadrer et sécuriser l’accès des enfants, adolescents et jeunes adultes en échec thérapeutique et non éligibles à un essai clinique aux molécules innovantes
- Encadrer les prescriptions hors AMM et les demandes d’accès précoce
- Sécuriser l’utilisation des médicaments grâce à la mise en place d’un suivi organisé des patients
- Évaluer la tolérance et l’efficacité de ces traitements, en condition réelle d’utilisation
- Rédiger des recommandations
Déploiement à l’international
SACHA International s’appuie sur l’expérience du pilote française, dont le succès a confirmé la nécessité de ce type de registre. SACHA International est une initiative du
Consortium pour les Thérapies Innovantes chez les Enfants atteints de Cancer (ITCC) et prévoit d’inclure 500 patients par an pendant trois ans dans plusieurs pays européens, ainsi qu’en Australie et en Nouvelle-Zélande.
L’accord de consortium a été signé en mai 2023 entre la France, l’Espagne, le Royaume-Uni, l’Irlande, le Danemark et l’Autriche (premier patient inclus hors de France le 14 juin 2023).
Retrouvez un résumé de nos 10 ans de partenariat avec Gustave Roussy en cliquant ici.
